一针2300万 全球最贵药之一 停止患者招募
一针 2300 万、曾刷新世界最贵药物榜单的疗法 Elevidys，在经历了接连 2 例患者死亡、被要求停售、部分获批适应证被撤销后，如今又迎来新的“退展”。
上周四（11 月 5 日），美国生物技术公司 Sarepta Therapeutics 宣布，旗下基因疗法 Elevidys 的一项关键Ⅲ期临床试验将不再招募新患者。
这也意味着，原本用于进一步验证该药在非行走及晚期行走杜氏肌营养不良症（DMD）患者中临床获益的随机对照试验，将无法按照原定规模完成。
到底发生了什么？
要聊清楚 Elevidys 身上的争议，需要先把时间倒回 3 年前。
2023 年 6 月 22 日，一款名为 Elevidys 的药物获得 FDA 加速批准，为全球首款杜氏肌营养不良（DMD）基因治疗药物。随后，这款定价为 320 万美元（约合人民币 2299 万元）一个疗程的新药迅速跻身上榜，成为了当时全世界第二贵的药之一。
DMD 是一种罕见的遗传性肌肉疾病，婴幼儿发病率 1/3300，且致残率极高，典型的患者早在 2～3 岁时就会发病，12～13 岁时就只能依赖轮椅生活。
图源：Sarepta Therapeutics
作为一种遗传病，一种治疗思路是：通过基因治疗，让患者的肌肉细胞重新表达具有部分功能的抗肌萎缩蛋白，从而改善或延缓肌肉功能损害。
但是，抗肌萎缩蛋白基因是目前所知最大的人类基因，常用的一些基因治疗载体无法携带完整的基因，这也让 DMD 的基因治疗研发受到广泛关注。
在这其中，最亮眼的就是 Sarepta 的 Elevidys。2023 年，Elevidys 以当时全球第二贵的高价问世，获得 FDA 加速批准用于治疗 4～5 岁患有 DMD 且已确认 DMD 基因发生突变的儿童患者。
FDA 对 Elevidys 的审批文件截图
2024 年 6 月，FDA 又进一步扩大了 Elevidys 的适应证：对 4 岁及以上仍具有行走能力的 DMD 患者给予传统批准，对 4 岁及以上已失去行走能力的患者给予加速批准。
在当时，FDA 生物制品评估与研究中心主任 Peter Marks 医学博士表示：“今天的批准扩大了适合接受这种疗法的杜氏肌营养不良症患者范围，有助于解决这种毁灭性且危及生命的疾病患者持续而迫切的治疗需求。 ”
但很快，问题出现了。
2025 年 3 月 18 日，Elevidys 报告出现首例死亡病例。
根据 Sarepta 发表声明，死亡患者是一名患有非行走型杜氏肌营养不良症的年轻人，死因为急性肝衰竭。
经进一步检测发现，这名患者近期曾感染巨细胞病毒（CMV），主治医生认为这可能是导致此次事件的促发因素——CMV 可感染肝脏并引起损伤，这种情况也被称为 CMV 肝炎。
Sarepta 表示，急性肝损伤是 Elevidys 及其他腺相关病毒（AAV）介导的基因疗法已知的潜在副作用之一，这一点已在 Elevidys 处方标签中予以明确说明。
然而，不到 3 个月，Elevidys 再次出现第二例死亡病例。
6 月 15 日，Sarepta 公告表示，另一名非行走型 DMD 年轻患者在接受临床试验用药后死亡，死因同样为急性肝衰竭。随后，Sarepta 表示自愿暂停一项研究，FDA 表示已介入调查。
而就在 7 月 17 日，Sarepta 再次披露了一例死亡。这次，患者使用的并非 Elevidys，而是另外一款名为 SRP-9004 的在研基因疗法（处于 I 期临床试验中）。该公司向媒体证实，死亡原因同样与肝毒性有关。
没有硬性疗效证据，争议下获批
实际上，Elevidys 面临的争议，从两年前获批开始就一直存在——它是史上唯一一个没有硬性疗效证据，而是通过 FDA 加速审评程序上市的基因治疗药物。
在 Nature 同期发布的报道，标题上甚至赫然写着“内部反对”。
在 FDA 关于该药上市的专家咨询委员会会议上，该药的专家投票是 8 票赞成、6 票反对[5]。
最大的问题是，2023 年加速批准所依赖的主要证据，是患者骨骼肌中观察到了微型肌营养不良蛋白的表达，而当时尚缺乏充分证据证明这种表达能够转化为实际的临床功能改善。
反对的专家们认为，这只能说明 Elevidys 成功将基因导入了肌纤维中并稳定表达，无法证明其是否与患者的临床症状的改善是否有关。
在 II 期临床试验中，治疗组患者第 12 周的肌肉活检显示，肌纤维抗肌萎缩蛋白水平已经达到了正常人的 40% 左右；但在第 48 周的行走能力评价量表中，治疗组和安慰剂组的分数则并无差异。
进一步的事后亚组分析显示，4～5 岁儿童的运动功能改善存在一定积极信号，而 6～7 岁儿童未观察到类似结果。不过，这类探索性分析不足以单独确证药物疗效。
此后公布的Ⅲ期 EMBARK 研究进一步加剧了争议。这是一项纳入 125 名接受治疗患者的随机、双盲、安慰剂对照试验。治疗 52 周后，Elevidys 组的北极星行走能力评估量表（NSAA）评分较基线提高 2.57 分，安慰剂组提高 1.92 分，两组差异未达到统计学显著性（P=0.2441）。
另一方面，虽然是天价药，但在 2023 年首次获得 FDA 加速批准后，多数报道认为，Elevidys 疗效轻微且适用患者非常少，因此很难盈利 。
原因很简单：2300 万一个疗程，太贵了；本来就是罕见病，还严格限制 4～5 岁，能用的患者太少了。
就如同曾经上榜“全球十大最贵药物”的 Beqvez、Skysona 和 Zynteglo，刚获批时风光无两，但短短几年间就纷纷因“企业战略问题”相继在全球或欧洲区退市。
为了避免走上这条老路，Elevidys 选择扩大适应症。
根据两项临床研究的结果，Elevidys 于 2024 年 6 月获得 FDA 批准大幅扩展适应症，从原来的仅限于 4～5 岁具有行走能力的儿童，扩展为 4 岁及以上的儿童（无论是否有行走能力）。
根据 Sarepta 2024 财报，Elevidys 上市后的第一年，全年净收入 8.208 亿美元，总额已进入“10 亿美元俱乐部”，预计 2025 年销售额能达到 30 亿美元左右。
从拒绝停售，到关键 III 期试验停止招募
接连两例死亡报告，为 Elevidys 的前途投下了一片阴影。
公布第二例死亡病例的同时，Sarepta 宣布，为加强非行走型 DMD 患者安全性，已自愿停止为非行走型的 DMD 患者提供 Elevidys，同时自愿暂停一项临床研究。
当地时间 2025 年 7 月 16 日，Sarepta 发表声明表示，FDA 已要求为 Elevidys 增加针对急性肝损伤和急性肝衰竭的黑框警告，公司已同意这一要求，相关说明书修改尚待监管审批。
Sarepta 官网截图
当地时间 7 月 18 日，FDA 宣布要求 Sarepta 暂停所有 Elevidys 的销售，以及多种基因疗法的临床试验[11]。有 FDA 官员在接受采访时表示，“正在认真考虑将该疗法从市场上撤回”[12]。
FDA 官网截图
FDA 生物制品评估与研究中心主任表示：“保护患者安全是我们的首要任务，FDA 不会批准任何弊大于利的产品。如果临床试验参与者面临不合理且重大的患病或损伤风险，FDA 将暂停任何临床试验。”
然而，Sarepta 却在与 FDA 领导层的会面中直接拒绝了停售要求。
Sarepta 在 7 月 18 日发布的声明[13]中表示：“基于我们对数据的全面科学解读，在行走型患者群体中，没有出现新的安全信号，我们将继续向行走型患者群体供应 Elevidys。”
随后，双方的陷入了反复拉扯。7 月 21 日，Sarepta 宣布改变此前的决定，自 7 月 22 日营业结束时起，自愿暂停 Elevidys 在美国的全部供货，包括仍具有行走能力的 DMD 患者。
仅仅一周后，7 月 28 日，FDA 宣布，在完成相关安全性评估后，建议解除针对仍具有行走能力患者的暂停供货措施。此前一名巴西 8 岁患儿的死亡事件，也被 FDA 认定与 Elevidys 治疗无关。
随后，Sarepta 恢复了对行走型患者的供药，但非行走型患者继续暂停使用。
直到 2025 年 11 月 14 日，FDA 对 Elevidys 作出正式监管决定：批准更新后的说明书，增加严重肝损伤及急性肝衰竭的黑框警告，并将获批适应证限制为 4 岁及以上、具有行走能力且已确认 DMD 基因突变的患者。
这也意味着，Elevidys 在 2024 年获得的非行走型患者加速批准被正式撤销。
图源：FDA
FDA 同时披露，除两例致死性急性肝衰竭外，还有一例严重但未致死的肝损伤病例，患者出现肠系膜静脉血栓形成、肠缺血及坏死、门静脉高压等严重并发症。
然而，Elevidys 的争议并未就此结束。
2026 年 11 月 5 日，Sarepta 发布公开信，宣布将不再恢复 Elevidys 的Ⅲ期 ENVISION 研究患者招募。
这是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，原本希望验证 Elevidys 对非行走及晚期行走 DMD 患者的临床获益，重点评价患者治疗后的上肢运动功能。
截至停止招募，该研究已在全球 14 个国家入组 90 名患者，其中 64 名为非行走患者，26 名为晚期行走患者。
